先天性心脏病发生率高达1%的活产婴儿，受影响的婴儿可能需要多次手术，终身服药或心脏移植手术。在许多患者中，先天性心脏病的确切原因尚不清楚。虽然越来越清楚这些心脏缺陷可能是由基因突变引起的，但尚不清楚哪些基因参与其中以及它们如何相互作用。遗传突变，也称为遗传变异，也可导致心脏功能不良，但功能障碍的类型和严重程度甚至在具有相同突变的那些中也有很大差异。
人类基因组项目允许科学家识别由单个基因的严重突变引起的一些罕见疾病病例，但科学家们认为，更常见的疾病形式可能是多种微妙的基因突变相结合的结果。然而，直到现在，这种人类疾病概念的实验证据仍然难以捉摸。
在5月31日发表在“ 科学 ”杂志上的一篇论文中，来自格拉德斯通研究所和加利福尼亚大学旧金山分校(UCSF)的科学家利用技术进步证明，在一个家庭中遗传的三种微妙遗传变异共同导致多个兄弟姐妹患心脏病。在很小的时候。
“导致大多数复杂疾病所必需的几种遗传变异的想法已经存在了很长时间，但证明它很难实现，”Gladstone的科学家Casey Gifford博士说，他是该论文的第一作者。“随着CRISPR基因组编辑的出现和人类多能干细胞技术的改进，我们认为，一旦找到合适的案例进行研究，我们终于有了正确的工具来检验这一假设。”
正确的案例结果是一个家庭，其中多个孩子患有相同形式的严重先天性心脏病，导致心脏泵血不良。格莱斯顿总统和加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院心脏病专家迪帕克斯里瓦斯塔瓦医学博士首次遇到这个家庭，因为他治疗了一个两个月大的孩子左心室非致密化，这是一种左心室细胞未完全成熟的心脏病。因此不能很好地收缩导致心力衰竭。虽然这个孩子在需要紧急生命支持后幸存下来，但她有一个兄弟姐妹死于与妊娠晚期胎儿相同的情况，而她4岁的妹妹也有类似的情况。在对父母双方的心脏进行测试后，研究人员得知父亲也有一种温和的感觉，
“鉴于儿童疾病的严重程度以及其中一位父母患有无症状的这一事实，我们怀疑儿童的病情是由母亲和父亲的基因组合引起的，”斯里瓦斯塔瓦说，论文的高级作者。
为了验证这一理论，研究人员对该家族的基因组进行了测序，发现父亲在两个基因MKL2和MYH7中发生了突变，使他处于患心脏病的风险中。在我们的基因组中通常有两个拷贝的每个基因，在这种情况下，只有一个拷贝的MKL2和MYH7被突变，导致数百个氨基酸中只有一个发生变化。这三个孩子不仅从父亲那里继承了这两种突变，而且还从母亲那里继承了第三个突变NKX2-5基因的突变。这种突变也只影响了一种氨基酸，并且在没有心脏病的一般人群中有报道。但是孩子们还共享了许多其他共同的遗传变异，所以是否只改变这三个基因的一个副本足以引起疾病仍然是一个悬而未决的问题。
使用CRISPR基因组编辑，Srivastava的团队在小鼠的每个基因的一个拷贝上创建了完全相同的突变。只携带父亲的两个变种或母亲变种的一个副本的小鼠没有表现出任何心脏病的迹象。值得注意的是，具有所有三种变体的小鼠显示出模仿儿童中观察到的心脏缺陷。与人类疾病类似，不仅损害了心脏的结构和功能，而且还改变了心脏和冠状动脉血管发育所必需的数百种其他基因的表达。
“我们的研究结果表明，遗传自母亲的基因加剧了父亲基因引起的问题，导致儿童患心脏病的形式更为严重，”Gifford解释说，她是Damon Runyon癌症研究基金会研究员这个调查。
在最后一步中，研究人员从每个家庭成员中产生诱导多能干细胞，然后将干细胞转变为心脏跳动细胞。携带所有三种突变的儿童细胞显示出疾病的迹象，而父母的细胞却没有。
研究人员表示，该研究还回答了一个重要问题，即具有相同基因突变的人如何能够患有不同形式的疾病。例如，MYH7基因的突变先前已涉及先天性和成人型心脏病的几种不同类型。新数据表明，修饰基因，在这种情况下，NKX2-5，影响MYH7变体改变疾病表现的效果。
“这项工作最终提供了一个实验证据，证明修饰基因如何起作用以影响人类的疾病过程，以及多个基因如何协同工作以引起人类疾病，”Srivastava说，他也是儿科和生物化学和生物物理学教授。加州大学旧金山分校。“它指出了一种方法，你可以根据它与之相结合的方式在基因中做出更好或更差的突变。这一发现为识别疾病的遗传修饰因子并将其用作开发新疗法的靶标打开了大门。”