在过去的十年中，自闭症谱系障碍与各种基因的突变有关，迄今为止，所有病例的解释率高达30%。这些变体中的大多数是从头突变，它们不是遗传的，仅影响基因的一个拷贝，并且相对容易找到。波士顿儿童医院的医学博士Timothy Yu的实验室选择了一条较少旅行的道路，追踪罕见的隐性突变，其中一个孩子遗传了一个基因的两个“坏”拷贝。
该研究涉及迄今为止最大的一个群体，表明隐性突变在自闭症中比以前认为的更常见。该研究结果于6月17日发表在Nature Genetics上，为所有孤独症病例提供了可能的解释，并为自闭症的生物学原因提供了新的线索。
“这是自闭症中隐性突变的最深潜 - 但我们还没有完成，”Yu说，他与波士顿儿童遗传学和基因组学部的第一作者Ryan Doan博士一起领导了这项研究。“这项研究提供了我们尚未组装的难题的一个有趣部分的一瞥。”
加倍双击
隐性突变过去与自闭症有关，主要是在亲属之间婚姻普遍存在的地区的小型研究人群中。当父母在遗传上相当密切相关时，他们的后代更有可能获得遗传变异的“双重命中” - 大多数是无害的，但其中一些可能是引起疾病的。
这项新研究代表了更广泛的人群：国际自闭症测序联盟中的8,195人，由研究合着者，西奈山伊坎医学院的Joseph Buxbaum博士创立。该研究包括来自美国，英国，中美洲，德国，瑞典，中东和芬兰的2,343名患有自闭症的人。它检查了全外显子组数据，比较了这些患有自闭症的个体中所有蛋白质编码基因的DNA序列，而不是5,852个未受影响的对照。
研究人员首先寻找完全禁用该基因的“功能丧失”或“敲除”突变，使得它们通常编码的蛋白质被截短且无功能。“这个概念很简单，虽然执行需要大量细致的工作，”该研究的第一作者Doan说。
该研究小组确定了266名自闭症患者的功能丧失突变，这些突变既罕见(影响不到1%的队列)，又有双等位基因(影响该基因的两个拷贝)。总体而言，患有自闭症的人比对照组患者在两个基因拷贝中都有致残突变的可能性高62%。
该团队还寻找双等位错义突变，其中涉及单个氨基酸的变化(“拼写错误”)。错义突变比功能丧失突变更常见，其中一些突然造成损害。在自闭症组中，双等位错义突变也更为常见。
生物线索
在排除了对照组和超过60,000名没有自闭症的个体的大型队列中发现的遗传变异后，Doan，Yu及其同事留下了41个基因，这些基因仅在自闭症患者中被淘汰。总体而言，研究人员估计这些基因解释了所有自闭症病例的3%至5%(2%来自功能丧失突变，1%至3%来自错义突变)。
其中8个已经在以前的研究中被标记过。其余33人以前从未与自闭症有过关联，而且其中有些人有一些有趣的属性需要进行更多的调查。
例如，一个基因SLC1A1有助于调节脑神经递质谷氨酸的活性，并且与智力残疾和强迫症相关的代谢紊乱有关。另外两个兄弟FEV失去的基因对于制造大脑神经递质5-羟色胺至关重要，为血清素信号传导功能障碍是自闭症的核心问题提供了进一步的支持。
Yu指出，许多双重敲除仅在一个人身上发现，需要在其他患者中得到证实。
男性对自闭症的易感性得到证实
已知自闭症的发病率在男性中高于女性，比例约为4：1。然而，之前的研究，主要是关于从头突变发现，男孩往往有较轻微的突变，女孩往往有更严重的突变，似乎矛盾。
“有一种假设认为，女性的大脑在某种程度上更加健壮 - 它有更多的储备，对抗自闭症更具抵抗力，所以要击倒它们需要更大的打击，”Yu说。“我们问过，隐性突变的相同模式是否也适用?我们发现它确实存在 - 女性完全基因敲除率高于男性。”
事实上，令人惊讶的十分之一的女孩因功能丧失突变或严重的错义突变而导致双等位基因敲除。有趣的是，一名患有自闭症的男孩失去了参与雌激素信号传导的基因，这表明雌激素途径中的某些东西可能是自闭症的危险因素。